國科發(fā)資〔2017〕298號附件4

 

 

“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”重點專項

2018年度申報指南

 

為提升我國蛋白質(zhì)研究水平并推動應(yīng)用轉(zhuǎn)化，按照《國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃綱要（2006-2020年）》的部署，根據(jù)《國務(wù)院關(guān)于深化中央財政科技計劃（專項、基金等）管理改革的方案》，科技部、教育部、中國科學(xué)院等部門組織專家編制了“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”重點專項實施方案（高新技術(shù)企業(yè)）。專項圍繞我國經(jīng)濟與社會發(fā)展的重大戰(zhàn)略需求和重大科技問題，結(jié)合國際蛋白質(zhì)研究的前沿發(fā)展趨勢，開展戰(zhàn)略性、基礎(chǔ)性、前瞻性研究，增強我國蛋白質(zhì)機器研究的核心競爭力，產(chǎn)出一批國際**、具有長遠(yuǎn)影響的標(biāo)志性工作，實現(xiàn)重點領(lǐng)域?qū)H前沿的引領(lǐng)，在原創(chuàng)性基礎(chǔ)和理論研究中取得突破，為人口健康、醫(yī)藥與生物技術(shù)、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)、環(huán)境生態(tài)與能源、國家安全等領(lǐng)域中重大科學(xué)問題的解決和關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)展，提供基礎(chǔ)理論引導(dǎo)和技術(shù)方法支撐，形成我國經(jīng)濟轉(zhuǎn)型過程中的特色突破點和優(yōu)勢方向。

2016年和2017年，“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”重點專項圍繞以上主要任務(wù)，共立項支持68個研究項目（其中青年科學(xué)家項目18項）。根據(jù)專項實施方案和“十三五”期間有關(guān)部署，專項將繼續(xù)部署一批項目，擬優(yōu)先支持11個研究方向，同一指南方向下，原則上只支持1項，僅在申報項目評審結(jié)果相近，技術(shù)路線明顯不同，可同時支持2項，并建立動態(tài)調(diào)整機制，根據(jù)中期評估結(jié)果，再擇優(yōu)繼續(xù)支持。國撥總經(jīng)費3.1億元（其中，擬支持青年科學(xué)家項目不超過7個，國撥總經(jīng)費不超過3500萬元）。

申報單位根據(jù)指南支持方向，面向解決重大科學(xué)問題和突破關(guān)鍵技術(shù)進行一體化設(shè)計。鼓勵圍繞一個重大科學(xué)問題或重要應(yīng)用目標(biāo)，從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用研究全鏈條組織項目。鼓勵依托國家重點實驗室等重要科研基地組織項目。項目應(yīng)整體申報，須覆蓋相應(yīng)指南方向的全部考核指標(biāo)。

項目執(zhí)行期一般為5年。為保證研究隊伍有效合作、提高效率，項目下設(shè)課題數(shù)原則上不超過4個，每個項目所含單位數(shù)控制在4個以內(nèi)。青年科學(xué)家項目可參考指南支持方向（標(biāo)*的方向）組織申報，但不受研究內(nèi)容和考核指標(biāo)限制。

專項實施過程中，涉及實驗動物和動物實驗，應(yīng)遵守國家實驗動物管理的法律、法規(guī)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)規(guī)定，使用合格的實驗動物，在合格設(shè)施內(nèi)進行動物實驗，保證實驗過程合法，實驗結(jié)果真實、有效，并通過實驗動物福利和倫理審查。涉及人體樣本的倫理審查工作，應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。涉及需要在三級及以上生物安全防護實驗室開展高致病性病原體研究的，須在申報時提供中國合格評定國家認(rèn)可委員會頒發(fā)的生物安全等級三級實驗室（BSL-3實驗室）認(rèn)可證書及可以從事相關(guān)高致病性病原微生物實驗活動資格的證明材料。

1．細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持的蛋白質(zhì)機器*

研究內(nèi)容：揭示細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持的重要新型蛋白質(zhì)機器的組成、結(jié)構(gòu)、動態(tài)變化與在體功能。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)5-10種在細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)，包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、脂滴、溶酶體等（選擇其中1種或幾種）的形態(tài)控制、完整性維持、膜間交流、膜脂成分控制、氧化應(yīng)激、損傷修復(fù)、選擇性清除、質(zhì)量控制、定位及運動調(diào)控等穩(wěn)態(tài)維持過程中發(fā)揮核心功能的新型蛋白質(zhì)機器；揭示相關(guān)蛋白質(zhì)機器組成、結(jié)構(gòu)與功能的動態(tài)變化規(guī)律，闡明其調(diào)控、協(xié)同作用、組裝/分解模式及修飾方式；闡明其在響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化、調(diào)控細(xì)胞物質(zhì)能量代謝、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和決定細(xì)胞命運中的作用和分子機制，闡明細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)異常在人類重大疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

2．蛋白質(zhì)膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制*

研究內(nèi)容：發(fā)現(xiàn)重大生理過程和重大疾病相關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的新型膜蛋白質(zhì)機器（如G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）等）及其功能性配體，研究其生理病理過程中動態(tài)變化的分子機制，并研究其功能調(diào)控手段。

考核指標(biāo)：針對重大生理過程和重大疾病相關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，選擇20-30種關(guān)鍵膜蛋白質(zhì)機器（如GPCR等），解析其三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象動態(tài)變化機制，闡明細(xì)胞生命活動中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制，揭示其構(gòu)象變化與疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)20-30種新型調(diào)控分子；發(fā)展能夠普遍應(yīng)用于細(xì)胞表面信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)膜蛋白動態(tài)變化研究的新方法，并應(yīng)用于重要生理以及病理過程中膜蛋白機器構(gòu)象變化的研究。

3．功能性非編碼核糖核酸（RNA）相關(guān)新型亞細(xì)胞器中的蛋白質(zhì)機器*

研究內(nèi)容：發(fā)現(xiàn)并鑒定以外泌體、遷移體及沉默小核糖核酸小體（siRNA-body）等為代表的調(diào)節(jié)功能性非編碼RNA生成/修飾、分揀/分泌和吸收相關(guān)新型亞細(xì)胞器及其蛋白質(zhì)機器；深度解析非編碼小RNA產(chǎn)生、加工、修飾和功能相關(guān)新型亞細(xì)胞器及其蛋白質(zhì)機器分子機制；發(fā)展蛋白質(zhì)-核酸相互作用研究的新技術(shù)。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)功能性非編碼小RNA生成/修飾相關(guān)的新型亞細(xì)胞器中的蛋白質(zhì)機器及其作用機制；發(fā)現(xiàn)5-10種細(xì)胞中功能性非編碼小RNA轉(zhuǎn)運和選擇性分泌的蛋白質(zhì)機器及其作用機制；發(fā)現(xiàn)5-10種異源功能性非編碼小RNA選擇性吸收的蛋白質(zhì)機器及其作用機制；發(fā)展新型高效的蛋白-核酸互作分析技術(shù)，利用新技術(shù)發(fā)現(xiàn)3-5種蛋白-核酸的新型互作模式，并闡明其功能機制。

4．蛋白質(zhì)降解相關(guān)過程的蛋白質(zhì)機器的功能機制*

研究內(nèi)容：發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解（如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其結(jié)構(gòu)、組裝、功能及機制，研究蛋白質(zhì)降解關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的功能異常與重大或常見疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，發(fā)展新型調(diào)控手段。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)10-20種蛋白質(zhì)降解（如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其結(jié)構(gòu)、功能、組裝模式及調(diào)控機制，闡明關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、穩(wěn)態(tài)調(diào)控、重大或常見疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，發(fā)展3-5種靶向蛋白質(zhì)降解相關(guān)蛋白質(zhì)機器的疾病干預(yù)技術(shù)和手段。

5．高致病性病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的功能和干預(yù)機制*

研究內(nèi)容：針對高致病性黃病毒、布尼亞病毒等重要RNA病毒，在具備三級及以上生物安全實驗室及相關(guān)病原體實驗活動資質(zhì)的基礎(chǔ)上，開展病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程中關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的研究，研究其組裝模式、結(jié)構(gòu)功能關(guān)系和核心組分間的調(diào)控機制，同時關(guān)注宿主因子參與形成、調(diào)控蛋白質(zhì)機器的分子機制。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)5-8種高致病性RNA病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制中由病毒蛋白、宿主因子等形成的新型復(fù)雜蛋白質(zhì)機器，闡明其結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明宿主因子與病毒蛋白的互作關(guān)系，確認(rèn)5-10個新型干預(yù)靶點，發(fā)現(xiàn)50-80種干預(yù)病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程的先導(dǎo)化合物，發(fā)展1-2種針對高致病性病毒的新型檢測手段。

6．高致病性病原體感染與致病過程中蛋白質(zhì)機器的功能和干預(yù)機制*

研究內(nèi)容：針對高致病性細(xì)菌、真菌或寄生蟲，發(fā)現(xiàn)與其感染與致病密切相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，研究其結(jié)構(gòu)、功能和致病的分子機制，研究宿主天然免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞對病原體相關(guān)分子模式的識別響應(yīng)，研究新型干預(yù)手段。

考核指標(biāo)：針對具有重要臨床意義的病原體（如高致病性大腸桿菌、白色念珠球菌、煙曲霉菌、寄生蟲等），發(fā)現(xiàn)5-10種與病原體感染、致病、潛伏、耐藥、免疫監(jiān)視或逃逸等生命過程相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其功能機制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；針對病原體感染，發(fā)現(xiàn)3-5種參與天然和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明天然和適應(yīng)性免疫調(diào)控、炎癥小體、抗感染等過程以及調(diào)節(jié)適應(yīng)免疫反應(yīng)的分子機制，確認(rèn)3-5個新型干預(yù)靶點；發(fā)現(xiàn)2-3種控制病原體感染的免疫細(xì)胞亞群及4-5種調(diào)節(jié)其分化、功能調(diào)節(jié)、免疫記憶形成和維持的關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器；發(fā)現(xiàn)20-30種新型抑制劑或5-10種免疫調(diào)節(jié)手段（如疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑等），發(fā)展1-2種針對高致病性病原菌或寄生蟲的干預(yù)、檢測手段。

7．獲得性免疫反應(yīng)過程中蛋白質(zhì)機器的功能機制*

研究內(nèi)容：研究參與免疫反應(yīng)過程中的新型蛋白質(zhì)機器，研究其發(fā)揮功能的分子機制。

考核指標(biāo)：針對人和模式生物的獲得性免疫系統(tǒng)開展研究，發(fā)現(xiàn)5-10種參與免疫反應(yīng)過程中的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其發(fā)揮功能的分子機理與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)展5-10種針對免疫過程的新型干預(yù)手段。

8．人和模式生物中蛋白質(zhì)組對生命活動的調(diào)控

研究內(nèi)容：圍繞人和模式生物，發(fā)展新型表型蛋白質(zhì)組方法，研究生理和病理狀態(tài)下不同組織、器官、細(xì)胞的蛋白質(zhì)表達(dá)譜，建立整合型組學(xué)生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)疾病標(biāo)志物群。

考核指標(biāo)：闡明10-20種人和模式動物主要器官的蛋白質(zhì)組及其變化規(guī)律，明確100種蛋白質(zhì)機器協(xié)同作用和疾病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。開發(fā)10種活檢、無創(chuàng)樣本蛋白質(zhì)組快速檢測平臺，建立1萬人活檢、無創(chuàng)樣本蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)隊列，建立1套人類樣本蛋白表達(dá)豐度范圍數(shù)據(jù)庫和20種重大疾病蛋白表達(dá)譜；建立1個有機整合各組學(xué)數(shù)據(jù)的生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)20個精準(zhǔn)疾病標(biāo)志物群。

9．研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾的化學(xué)生物學(xué)新方法

研究內(nèi)容：發(fā)展能夠普遍應(yīng)用于蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的生物正交反應(yīng)等化學(xué)生物學(xué)新方法，利用新型化學(xué)探針對重要蛋白質(zhì)翻譯后修飾的功能機制和調(diào)控手段開展研究。

考核指標(biāo)：發(fā)展5-10種新型生物相容、正交的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的特異性標(biāo)記方法，實現(xiàn)重要生理過程中對蛋白質(zhì)翻譯后修飾相關(guān)的重要蛋白質(zhì)機器的調(diào)控與標(biāo)記；針對重大疾病相關(guān)關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的翻譯后修飾，發(fā)展25-35種新型化學(xué)探針，并利用外源性化學(xué)探針闡明蛋白質(zhì)翻譯后修飾與重大疾病的關(guān)系，實現(xiàn)對疾病發(fā)生發(fā)展過程的精準(zhǔn)功能調(diào)控。

10．蛋白質(zhì)機器動態(tài)、原位結(jié)構(gòu)研究的方法及應(yīng)用

研究內(nèi)容：發(fā)展在細(xì)胞內(nèi)研究蛋白質(zhì)機器多重分辨率動態(tài)結(jié)構(gòu)的新技術(shù)和新方法，探索其在具有重要生理功能的蛋白質(zhì)機器研究中的應(yīng)用。

考核指標(biāo)：發(fā)展整合特異性標(biāo)記、化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜、小角散射、核磁共振、冷凍電鏡、晶體衍射等多種技術(shù)的綜合性手段，發(fā)展相應(yīng)的計算模擬和交叉驗證方法，實現(xiàn)在細(xì)胞或單細(xì)胞水平對蛋白質(zhì)機器進行多重分辨率水平的動態(tài)結(jié)構(gòu)進行原位分析；利用新技術(shù)，針對1-2種具有重要生理功能的蛋白質(zhì)機器（如膜融合過程中的蛋白質(zhì)機器），解析其動態(tài)變化過程和功能機制。

11. 基于蛋白質(zhì)機器的疾病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)及機制研究*

研究內(nèi)容：利用臨床體液或病理組織檢測、個體化組學(xué)策略等技術(shù)，尋找與人類重大疾病相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，探索其生理及病理作用機制，基于此發(fā)展可用于分子分型的精準(zhǔn)標(biāo)志物，開發(fā)用于臨床應(yīng)用的重大疾病防控新手段。

考核指標(biāo)：從遺傳性血液病、神經(jīng)退行性疾病中選擇一種或兩種，發(fā)現(xiàn)5-10種與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其結(jié)構(gòu)、功能、組裝與調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)200種左右的新型疾病標(biāo)志物，發(fā)展20-30種可用于分子分型的精確標(biāo)志物，開發(fā)10-20種具有臨床使用價值的疾病預(yù)警和檢測手段以及個體化用藥手段。

附件：

1.“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”指南編制專家名單

2.“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”形式審查條件要求

 

 

 

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